Gestosi Gravidica

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LA PREECLAMPSIA ( o GESTOSI): come riconoscerla

La gestosi, definita anche preeclampsia, è una seria complicazione della gravidanza caratterizzata dalla presenza di ipertensione arteriosa e proteinuria ed a queste manifestazioni si associa, quasi costantemente, un difetto di crescita intrauterino del feto (IUGR). Altri segni possono essere:

• Repentino aumento delle transaminasi;

• Dolore epigastrico a barra;

• Convulsioni (eclampsia);

• Iperreflessia;

• Cefalea severa;

• Persistenti disturbi visivi (scotomi);

• Disturbi della coagulazione (trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata CID);

• Emolisi.

L'edema attualmente non è incluso tra i segni necessari per la diagnosi in quanto si verifica con uguale frequenza tra le donne con gravidanza fisiologica e tra quelle con preeclampsia, benché la comparsa rapida di edema generalizzato dovrebbe sempre far sospettare la possibilità di una futura preeclampsia.

Una precoce comparsa della patologia preeclamptica è causa di esiti sfavorevoli materni e fetali. La percentuale di mortalità perinatale è più alta nei feti di madri preeclamptiche. Questi decessi possono essere il risultato di una morte intrauterina per insufficienza placentare e/o per distacco di placenta.

L'incidenza della preeclampsia viene stimata tra il 10% ed il 20% nelle primigravide. Il rischio di ricorrenza della preeclampsia è compreso tra il 7,5% ed il 29%.

Fattori di rischio per la gestosi possono essere:

L'età, la familiarità, le patologie mediche preesistenti (ipertensione, diabete, malattie tiroidee, ipercolesterolemia familiare), l'obesità pregravidica, la primiparità, la gemellarità, l'idrope fetalei.

• Età: le donne di età superiore a 35 anni presentano un'incidenza di gestosi superiore di circa 3 volte rispetto a quella delle donne giovani.

• Storia familiare: L'incidenza di preeclampsia è 4 volte più alta nelle sorelle di donne che hanno avuto la preeclampsia.

• Cattiva placentazione: il riscontro flussimetrico di elevate resistenze e/o di ridotta elasticità dei vasi uterini è indice di cattiva funzione placentare e quindi di aumentato rischio di gestosi.

• Ipertensione: il riscontro di pressione arteriosa elevata prima della 20a settimana di gestazione è stato associato al successivo sviluppo di preeclampsia.

• Diabete: il diabete aumenta del 10% il rischio di preeclampsia.

• Malattie renali: la patologia renale preesistente aumenta l'incidenza di ipertensione fino al 48% nel 3° trimestre di gestazione. Anche l'infezione delle vie urinarie in gravidanza aumenta di 1,5 volte il rischio di preeclampsia.

• Cause immunologiche e coagulopatie: l'iperomocisteinemia, il deficit della proteina S, della proteina C e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi aumentano il rischio di preeclampsia.

• Le pazienti eterozigoti per anemia drepanocitica presentano un rischio di preeclampsia tre volte più elevato.

• Primiparità: la relazione tra primiparità ed eclampsia suggerisce l'esistenza di un meccanismo immunologico che rende unica la prima placentazione. Alcuni Autori hanno suggerito l'esistenza di un meccanismo protettivo nei confronti degli antigeni paterni nelle gravidanze successive.

• Gemellarità: la gemellarità aumenta il rischio di gestosi di oltre tre volte. Il rischio aumenta con l'aumentare del numero di gemelli.

Conseguenze materne, fetali e neonatali della gestosi

In relazione alla gravità dello stato patologico la gestosi può determinare: complicazioni relativamente lievi o causarne di gravi o addirittura gravissime in grado di compromettere, talora in maniera definitiva, lo stato di salute della gestante e del feto. Tra le complicazioni si devono ricordare:

• Il ritardo di crescita intrauterino (IUGR);

• La morte intrauterina del feto (MEF);

• Le condizioni patologiche materne secondarie all'ipertensione arteriosa fino al coinvolgimento multiorgano che caratterizzano le forme più gravi.

La gestosi determina aumento della morbilità e della mortalità materna, fetale e neonatale ed aumento della frequenza del parto prematuro mediante taglio cesareo.

Il controllo e la terapia della gestosi

La pressione arteriosa deve essere rilevata ogni giorno, l'esame dell'urina deve essere effettuato ogni settimana mentre gli esami del sangue (bilirubina, transaminasi, PT, PTT, fibrinogeno, piastrine, acido urico, etc.) devono essere eseguiti ogni 20 giorni. Il monitoraggio ecografico e flussimetrico deve essere frequente (ogni settimana).

Bisognerà controllare adeguatamente un'eventuale stato patologico favorente la gestosi.

La gestante dovrà evitare l'eccessivo aumento di peso attuando un regime dietetico povero di grassi e prevalentemente proteico. Saranno banditi i dolci, le fritture, i cibi conditi, le bevande gassate ed alcoliche. Sarà prudente eliminare il fumo di sigaretta. Il riposo è una misura utile. E' consentito effettuare quotidianamente una breve passeggiata (20-30 minuti).

Le opzioni terapeutiche in caso di preeclampsia sono tuttora oggetto di acceso dibattito e variano in relazione alla gravità della sintomatologia clinica ed all'eventuale patologia materna preesistente alla gravidanza.

La scelta dei farmaci è di esclusiva competenza medica. Inoltre, alcune misure terapeutiche usate nella pratica, sebbene considerate poco efficaci alla luce della medicina basata sull'evidenza, riflettono l'esperienza personale del medico curante.

L'ipertensione gestazionale e la preeclampsia sono quindi malattie relativamente comuni in gravidanza ed ancora oggi come si è accennato sono causa di morbilità e mortalità materna e fetale. Gli esiti sono condizionati dalla tempestività dell'intervento medico, per cui il riconoscimento precoce della malattia o meglio ancora l'individuazione delle donne a rischio per tale patologia sono molto importanti. Inoltre, nonostante tale processo patologico origini generalmente in epoca gestazionale precocissima, i segni ed i sintomi della preeclampsia si manifestano in uno stadio più tardivo della gravidanza, in genere nel corso del terzo trimestre. 

La possibilità quindi della presenza di una patologia allo stato subclinico, ha spinto a ricercare eventuali indicatori che potessero in qualche modo far prevedere la malattia prima della sua effettiva manifestazione clinica. Per identificare le donne a rischio o allo stadio subclinico della malattia sono stati proposti, nel corso del tempo diversi indicatori per la diagnosi precoce di patologia ipertensiva gestazionale e cioè indicatori: ematologici, biochimici, clinici e biofisici.

INDICATORI EMATOLOGICI per la diagnosi precoce di patologia ipertensiva gestazionale vanno controllati:

• Ht, Hb, Volume plasmatico;

• Fattore VIII;

• Antitrombina III, Trombina, Proteina C;

• Inibitori dell'attivazione del plasminogeno;;

• Fibronectina, Fibronectina endoteliale ED1+;

• Conta piastrinica, Volume piastrinico, Fattore piastrinico IV, b trombo globulina;

• Autoanticorpi anticardiolipina.

La valutazione dell'emoglobina, dell'ematocrito e del volume plasmatico trae origine dall'osservazione di una riduzione del volume plasmatico nella preeclampsia; tale riduzione potrebbe, in alcuni casi, precedere la manifestazione clinica. Le prove di diluizione sono critiche e complicate da usare cosicché le casistiche disponibili sono scarse. L'emoconcentrazione, peraltro, potrebbe essere rivelata da un incremento dell'ematocrito o della concentrazione di emoglobina. Effettivamente si è osservato che una concentrazione di Hb maggiore di 14,5 g/dl prima della ventiquattresima settimana si potrebbe associare ad un'incidenza di successiva preeclampsia nel 42% dei casi, cioè con una frequenza sei volte maggiore rispetto a donne che nello stesso periodo presentavano una concentrazione inferiore a 10,5 g/dl.

La valutazione della coagulazione e dei suoi fattori è stata razionalmente impiegata per la predizione, a causa dell'ampio coinvolgimento del sistema coagulatorio nella patologia primaria e secondaria della preeclampsia. Sono stati studiati diversi fattori della coagulazione, quali il fattore VIII, ed antigeni ad essi correlati: alcuni sono risultati elevati nelle fasi precoci della preeclampsia, altri sono stati correlati con la gravità della malattia, ma nessuno si è rivelato precedere la malattia. Analogamente, la riduzione dell'antitrombina III o della proteina C sono state associate alla presenza della patologia, senza però mostrare alcun valore predittivo nei confronti di essa. 

Un migliore significato prognostico sembra potersi attribuire a valori di fibronectina superiori a 140% o all'aumento della fibronectina cellulare endoteliale ed effettivamente, valori di fibronectina aumentati sono stati associati alla preeclampsia, potendone precedere la manifestazione clinica di circa due-quattro settimane, ma la predittività migliore sembra quella negativa (sensibilità 37.5%, specificità 95%, valore predittivo positivo 37.5% e negativo 96.6%).

Anche la trombocitopenia è una delle evidenze cliniche della preeclampsia. Comunque il comportamento delle piastrine in gravidanza normale ed ipertensiva è estremamente variabile e può anche risentire delle metodiche analitiche, ed indici di attivazione e consumo piastrinico, quali l'incremento della b-tromboglobulina e del fattore piastrinico IV sono indici predittivi poco affidabili.

La presenza di autoanticorpi anticardiolipina (beta 2GPI-dependent aCL; autoimmune type) è altamente correlata con la successiva comparsa di preeclampsia e circa il 50.0% delle donne positive presenteranno tale malattia successivamente.

INDICATORI BIOCHIMICI per la diagnosi precoce di patologia ipertensiva gestazionale:

• Uricemia,

• Rapporto IUK:Cr fra calliceina urinaria inattiva (inactive urinary kallikrein, (IUK) e creatinina (Cr)

• Cationi intracellulari;

• Recettori piastrinici per l'angiotensina II;

• Risposta del calcio intrapiastrinico ad agenti pressori.

L'entità dell'iperuricemia è stata da tempo associata alla gravità della preeclampsia ed addirittura sembra essere un indicatore migliore del livello della pressione arteriosa nell'identificare la prognosi fetale in corso di gravidanza ipertensiva. Peraltro, il valore predittivo dell'uricemia non è stato calcolato in maniera dirimente in nessuna ricerca. L'iperuricemia è un segno aspecifico della preeclampsia, che può riflettere la gravità della malattia ma non può essere utilizzato come test predittivo.

La riduzione precoce, fra 16 e 20 settimane, del rapporto (IUK:Cr) fra calliceina urinaria inattiva (inactive urinary kallikrein, IUK) e creatinina (Cr) si è recentemente dimostrato, per valori < 170, predittivo di ipertensione gestazionale e preeclampsia con sensibilità 70% e specificità 86% con una correlazione migliore rispetto al test all'angiotensina.

Un discorso a parte meritano alcuni indici biochimici di reattività cellulare, quali i recettori piastrinici, e la risposta del calcio intrapiastrinico ad agenti pressori.

Conoscendo il concetto fisiopatologico per il quale la preeclampsia è un processo dipendente dal trofoblasto in cui si realizza un'alterazione dell'interazione endotelio-piastrine, sono stati studiati diversi altri interessanti marker biochimici e di reattività piastrinica.

L'elevata concentrazione di recettori piastrinici per l'angiotensina II, da ascriversi probabilmente al livello di angiotensina circolante, oltre a giustificare l'aumentata reattività vascolare, sembra comparire in netto anticipo sull'evidenza clinica. Se le prime sperimentazioni sembravano lasciare intravedere una buona predittività, limitata solamente dalla relativa complessità dell'esame e quindi dalla scarsa applicabilità su larga scala, esperienze più recenti con metodica semplificata ne mettono in discussione proprio la capacità predittiva.

Pazienti che presentano un'elevata mobilizzazione di calcio intrapiastrinico in risposta all'infusione di angiotensina II, e in cui tale risposta può essere ridotta dalla somministrazione di principi calcio antagonisti, hanno un rischio 4.5 volte maggiore di sviluppare preeclampsia, rispetto a pazienti in cui questa risposta non compare o non può essere modulata. L'insieme di queste tre metodiche, anche per la razionalità del principio patogenetico da cui traggono ispirazione, è dotato di una notevole capacità predittiva, e probabilmente sono quelle che in un futuro immediato potranno svilupparsi meglio e con maggiori risultati applicativi.

INDICATORI CLINICI per la diagnosi precoce di patologia ipertensiva gestazionale:

• Livello della pressione arteriosa, incremento in gravidanza;

• Pressione arteriosa media nel secondo trimestre;

• Pressione arteriosa delle 24 ore;

• Proteinuria, microalbuminuria;

• Eccessivo incremento ponderale, edemi.

Gli indici clinici sono fra i più interessanti per la semplicità di applicazione e soprattutto perché, a tutt'oggi, la definizione di preeclampsia si fonda esclusivamente su segni clinici, primo fra tutti l'ipertensione. Proprio per tale motivo, l'andamento della pressione arteriosa (PA) è stato oggetto di numerosi ed ampi studi.

Si è osservato che il riscontro, nelle primigravide, di valori pressori diastolici maggiori od uguali a 85 mmHg prima della ventesima settimana di gravidanza è un indice prognostico di probabile successiva alterazione ipertensiva abbastanza affidabile (sensibilità 16-31%, specificità 93-97%). Analogamente, valori inferiori o uguali a 75 mmHg si riscontrerebbero in una maggioranza di gravide che rimangono normotese. La critica che si può muovere alla proposta di questa soglia è duplice: le misure considerate quale outcome preeclamptico sono arbitrariamente inferiori a quelle considerate abitualmente sia per la pressione arteriosa (PA > 135/85) ma soprattutto per la associazione con l'edema, in alternativa alla proteinuria. Peraltro, ciò accade in molte delle numerose casistiche disponibili in letteratura, recentemente revisionate. È verosimile che una revisione alla luce dei criteri attualmente in uso (PA > 140/90, più proteinuria > 300 mg/24 h) possa ridimensionare il valore clinico di questa osservazione.

Il valore predittivo della pressione arteriosa basale è stato comunque rivalutato in una recente e consistente casistica multicentrica di oltre 4500 gravidanze, dalla quale è emerso il rischio relativo di sviluppare preeclampsia in donne che all'inizio della gravidanza presentavano pressione arteriosa sistolica >120 mmHg, diastolica > 61mmHg o body mass index > 35 kg/m2.

Altamente predittiva è risultata invece l'analisi della registrazione automatica della pressione arteriosa delle 24 ore. Questa metodica, che si va sempre più diffondendo anche nella valutazione ostetrica, permette di misurare e registrare i valori pressori ad intervalli predefiniti, nell'arco di una giornata intera. I dispositivi più recenti, fra l'altro, sono di dimensioni molto contenute e permettono una vera registrazione ambulatoriale, che non interferisce con le normali attività domestiche e lavorative dei soggetti esaminati, consentendo una valutazione di insieme non solo dei livelli pressori ma anche del loro andamento in relazione all'attività ed al riposo. E' stato dimostrato come gravide che sarebbero andate incontro ad ipertensione o il cui feto presentasse un ritardo di accrescimento intrauterino, già a 18-20 settimane gestazionali, avevano valori della pressione diastolica media delle 24 ore (M 24-h DBP) superiori a quelli delle gravide che rimarranno normotese; e che valori della M-24-h-DBP maggiori o uguali a 68 mmHg in tale periodo gestazionale predicano significativamente l'insorgenza di una successiva patologia ipertensiva (sensibilità 83%, valore predittivo positivo 89%). Questa metodica offre quindi, ad oggi, la migliore predittività nei confronti della successiva ipertensione.

La proteinuria è uno dei cardini su cui si fonda la definizione della preeclampsia, essendo un indice di danno renale, e quindi di interessamento di uno dei più noti organi-bersaglio della patologia ipertensiva. Conseguentemente, si è studiato se la presenza di microalbuminuria o determinati livelli di proteinuria avessero qualche correlazione con lo sviluppo successivo di preeclampsia. È emerso che la proteinuria significativa non è preceduta da un incremento graduale della microalbuminuria, né che esistono valori soglia di microalbuminuria con significato prognostico, confermando che l'impiego di metodiche più accurate per discriminare la proteinuria non abbiano alcun valore per il miglioramento della predittività.

L'incremento ponderale superiore a 3,6 kg fra la ventesima e la trentesima settimana, è stato per lungo tempo considerato come un indice di patologia, ma ampie casistiche hanno dimostrato l'aspecificità di tale parametro e l'assoluta inopportunità del suo uso per la predittività della patologia ipertensiva. Sia l'eccessivo incremento ponderale che la presenza di edema sono appannaggio di moltissime gravidanze fisiologiche cosicché questi parametri non hanno alcuna rilevanza predittiva.

INDICATORI BIOFISICI

Lo studio della velocimetria doppler del distretto delle arterie uterine ha contribuito molto alla possibilità di prevedere l'ipertensione: l'esame è semplice e non invasivo, è quindi ripetibile e si realizza in tempi molto brevi. E' stata data grande rilevanza allo studio morfologico e quantitativo delle onde pulsatili delle arterie uterine. In particolare sono state studiate le arterie arcuate, in periodi gestazionali anche piuttosto precoci, considerando che la cosiddetta ""invasione trofoblastica" inizia con l'instaurarsi della gravidanza, e, la seconda gettata trofoblastica si completa attorno alle 20-24 settimane. La riduzione dell'onda diastolica, il conseguente relativo aumento del rapporto sisto-diastolico (resistance index, RI), l'immagine di un'incisura ("notch") fra le componenti sistolica e diastolica sarebbero l'espressione dell'aumento delle resistenze uterine che rappresentano il primo stadio dell'aumento delle resistenze periferiche che si riscontreranno nell'ipertensione in gravidanza.

La presenza di un notch, bilateralmente nelle arterie uterine, è considerata altamente predittiva di successiva preeclampsia in epoca precocissima (12-16 settimane), così come a 24 settimane. Utilizzando un cut-off dell'RI maggiore di 0.58 si identifica una predittività elevata con sensibilità 63% e valore predittivo positivo 70% . La misurazione precoce delle resistenze delle arterie arcuate può quindi rivelare un'alterata invasione trofoblastica delle arterie uterine, detenendo un elevato potenziale predittivo, ed offrendo la possibilità di valutare il distretto uterino e quello fetale longitudinalmente, monitorizzando anche gli effetti della malattia nel tempo, anche se la sua applicazione probabilmente fornisce informazioni migliori nelle pazienti a rischio piuttosto che non sulla popolazione generale.

In definitiva la possibilità di prevedere e di fare una diagnosi precoce della preeclampsia rimangono i fattori fondamentali per il miglioramento della prognosi materna e fetale di questa grave malattia.

Dei numerosissimi indicatori proposti a questo scopo, pochi hanno resistito alla selezione del tempo e delle casistiche, e nessuno di per sé può considerarsi con assoluta certezza dirimente. La complessità patogenetica della malattia ed il suo relativo polimorfismo clinico, che solo in parte è soddisfatto dall'attuale definizione, rendono ragione di tale relativa incertezza.

Se per gli indici biochimici, maturati per ricerca o disponibili in clinica si deve ancora ammettere che nessuno ha corrisposto ai criteri attesi per poter predire la preeclampsia per cui basare il trattamento sui soli risultati biochimici può essere improprio, è altresì verosimile che alcune metodiche sembrino piuttosto promettenti ed oggi in particolare risulta molto affidabile la velocimetria doppler delle arterie uterine fra gli indici biofisici; pure importante risulta il profilo pressorio delle 24 ore, fra gli indicatori clinici.

La migliore strategia per ridurre le percentuali dei falsi positivi e negativi, può solamente configurarsi nella integrazione di più metodiche. Sottoponendo a monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore le gravide che presentano alterato RI allo screening effettuato a 20 settimane. Utilizzando il cut-off diastolico di 68 mmHg, si possono ottenere valori predittivi superiori al 90%. Uno studio accurato della patologia, ma soprattutto l'integrazione razionale delle metodiche di screening potranno aiutare a risolvere in maniera definitiva il complesso problema della predittività dell'ipertensione gestazionale e della preeclampsia.