Terapia Delle Lesioni Da Virus HPV

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TERAPIA DELLE LESIONI DA VIRUS HPV

Le infezioni da virus HPV oggi si possono curare e dal virus HPV si può certamente guarire completamente!

Distinguiamo due tipi di terapia per le lesioni da HPV:

• UNA TERAPIA CHIRURGICA

• UNA TERAPIA MEDICA

LA TERAPIA CHIRURGICA DELLE LESIONI DA HPV

Il collo uterino è posto nella parte più bassa dell'utero e confina direttamente con la parte superiore della vagina. E' una struttura anatomica molto importante non solo dal punto di vista oncologico (il tumore del collo uterino è ancora oggi uno dei tumori femminili più frequenti) ma anche dal punto di vista riproduttivo in quanto questa struttura anatomica, capace di subire anche importanti modificazioni morfo-funzionali, permette:

• Il passaggio (e l'attivazione) degli spermatozoi per la fecondazione;

• Il passaggio del flusso mestruale;

• Il passaggio del feto al momento del parto.

Il tumore cervicale ha un'origine virale (Papilloma Virus, HPV) e proprio il tempo di latenza necessario tra l'infezione (per via sessuale) e lo sviluppo di una forma tumorale invasiva apre una "finestra" nella quale i protocolli di screening (pap test), i protocolli diagnostici (colposcopia, biopsia) e la conizzazione (asportazione della lesione) hanno avuto ed hanno ancora oggi un ruolo fondamentale nel ridurre la mortalità femminile relativa a queste importanti problematiche.

I metodi distruttivi locali come la diatermocoagulazione (DTC), il laser CO2, la crioterapia sono riservati soltanto a lesioni poco estese e la cui potenzialità evolutiva (displasia lieve) è di basso grado (cioè poco probabile). In tutti gli altri casi (compreso il dubbio diagnostico) devono essere presi in considerazione i metodi escissionali (conizzazione) che come ora vedremo consentono di asportare (con tecniche diverse) una parte del collo uterino, consentendo, in gran parte dei casi, la guarigione definitiva della paziente.

La conizzazione è un intervento chirurgico che ha subito negli anni importanti miglioramenti tecnici che da un lato hanno portato ad una riduzione dei tempi di ricovero e delle complicanze e dall'altro a risultati sempre migliori sia nell'asportazione delle lesioni che nella diagnostica.

La conizzazione consiste nella escissione di una porzione (solitamente conica, da cui il nome) del collo uterino (cervice) al fine di asportare una lesione potenzialmente maligna o francamente maligna ma ancora molto limitata nella sua estensione. E' quindi da considerarsi un intervento conservativo in quanto non altera in modo sostanziale l'architettura e la fisiologia dell'utero ma nello stesso tempo risulta terapeutico e diagnostico. Solitamente l'indicazione a questa procedura chirurgica viene da indagini come il pap test, la colposcopia e la biopsia (piccolo prelievo di tessuto) effettuata sotto guida colposcopica. L'applicazione di estesi programmi di screening a tutte le donne in età riproduttiva e nelle prime decadi successive alla menopausa ha consentito di cogliere sempre più precocemente lesioni cervicali maligne enfatizzando il ruolo di questo intervento praticabile con le dovute accortezze sia in Day Surgery che nella pratica ambulatoriale.

Le tecniche chirurgiche di conizzazione hanno subito nel tempo importanti modifiche. Nato come intervento mirato a conservare l'integrità anatomica dell'utero e della cervice in particolare ha mantenuto nel tempo questo obiettivo acquisendo sempre di più una maggiore sicurezza sia in termini terapeutici che di complicanze ad esso correlabili.

Le tecniche di conizzazione più usate sono:

L'escissione mediante LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure),

Il LASER CO2,

L'ELETTRORESEZIONE

La LAMA FREDDA (chirurgia tradizionale)

• Nella LEEP viene usata un'ansa diatermica che mediante corrente ad alta frequenza consente una conizzazione di rapida esecuzione e con minime complicanze intra e post-operatorie; in particolare il sanguinamento è minimo e la restitutio ad integrum (ritorno all'aspetto originale) del collo uterino dopo qualche mese dall'intervento risulta molto soddisfacente. Questa tecnica che rispetta l'anatomia e la funzionalità della cervice ha comunque alcuni limiti sostanzialmente legati al possibile danno termico tissutale che talvolta può ostacolare la lettura microscopica dei margini del cono (tessuto cervicale) asportato e nella non praticabililità nelle lesioni ad estensione profonda nel canale cervicale o nelle quali si sospetta una iniziale invasività.

• Il LASER consente una conizzazione rapida e molto precisa; inoltre fornisce un campione istologico senza artefatti e quindi di ottima lettura. Anche questa tecnica è caratterizzata da scarsissime complicanze e l'aspetto finale del collo uterino è ottimo con una restitutio ad integrum quasi perfetta. Questa tecnica ha comunque lo svantaggio di essere molto costosa e di richiedere un notevole grado di addestramento da parte dell'operatore.

• La ELETTRORESEZIONE (o elettro-conizzazione) con ago o con spatola è una valida alternativa sia agli interventi a "lama fredda" che a quelli con ansa diatermica o laser. E' poco costosa, semplice. Il cono che si ottiene è preciso, privo di artefatti. La restitutio ad integrum è ottima e le complicanze minime.

• L'intervento a LAMA FREDDA è il classico intervento chirurgico di conizzazione: dopo una attenta valutazione citologica, colposcopica, bioptica e se necessario isteroscopica si procede all'asportazione con il bisturi di una porzione conica della cervice modulando l'estensione della demolizione sulla base della natura e della localizzazione della lesione. Questa procedura richiede anche se una pur breve ospedalizzazione. Sono richiesti dei punti emostatici e comunque frequenti sono i sanguinamenti sia durante che dopo l'atto operatorio.

Questi interventi andrebbero sempre effettuati sotto guida colposcopica. Le tecniche anestesiologiche possono essere di diverso tipo (locali e generali) e dipendono da considerazioni cliniche legate alla singola paziente. Oltre al sanguinamento, possibili complicanze possono essere legate ad infezioni, stenosi cicatriziali, incompetenza cervicale in gravidanza (maggiore rischio di aborto e parto prematuro).

La conizzazione deve quindi essere considerato come intervento sicuro e molto spesso risolutivo e affrontato con una delle attuali tecniche disponibili assicura un soddisfacente atteggiamento conservativo sia nei confronti della cervice che dell'intero organo uterino, preservando in particolare la capacità riproduttiva della paziente.

Si deve raccomandare l'astensione dai rapporti sessuali per circa un mese dall'effettuazione del trattamento. La eventuale terapia da seguire dopo l'intervento varia a secondo delle tecniche adottate ed al modo di vedere degli operatori.

I condilomi presenti a livello di ano, perineo, vulva e vagina vanno eliminatiti mediante diatermo-causticazione con elettrobisturi o mediante vaporizzazione con laser Co2.

Per quanto riguarda le lesioni a livello del collo dell'utero è da tenere sempre presente sia la possibile associazione con una displasia sia il grado della displasia stessa. Pertanto, in determinati casi, oltre alla causticazione potrà essere necessaria una Conizzazione o una Leep. Nel trattamento di queste lesioni è sempre raccomandabile prima effettuare una biopsia per l'esame istologico.

Attualmente la displasia moderata e la displasia grave (CIN 2 / CIN 3) vengono quasi sempre trattate chirurgicamente con Leep = Conizzazione, mini invasiva, mediante ansa a radiofrequenza.

La displasia lieve (CIN 1) della cervice con giunzione visibile, in genere non viene trattata, ma si applica una politica di attesa con controlli periodici.

La CIN 1 o Displasia lieve, viene trattata (con Leep) solo se la giunzione non è visibile.

Per quanto riguarda la CIN 1 / Displasia Lieve della cervice, è necessario eseguire la ricerca e la tipizzazione per il virus HPV, in caso di ceppi a rischio, in alcuni casi particolari, invece di aspettare, sarebbe preferibile trattare subito la lesione cervicale, con semplice causticazione a radiofrequenza o laser, dopo aver effettuato le opportune biopsie.

LA TERAPIA MEDICA DELLE LESIONI DA HPV

Nei casi di lieve displasia/ CIN 1 con ceppi HPV a basso rischio potrebbe essere utile affiancare alla terapia chirurgica una terapia medica antivirale per l'HPV.

Ormai è nozione comune che il tumore del collo dell'utero, ma anche molti tumori come quello della vulva, della vagina, dell'ano, del pene, della laringe ed altri ancora, sono provocati da un virus: Il virus HPV. Per eliminare definitivamente il tumore del collo dell'utero si dovrà imparare a considerare questo tumore come una malattia sessualmente trasmessa e comportarsi di conseguenza.

La terapia chirurgica, eseguita sia con Laser che con radiofrequenza (terapia escissionale), elimina le cellule malate, ma potrebbe non elimina l'infezione cioè la presenza del virus nella regione interessata, ne consegue la possibilità di recidive, e talvolta le recidive potrebbero essere anche più gravi delle lesioni di prima insorgenza per cui in casi selezionati si potrebbe intraprendere anche una terapia medica, antivirale, da affiancare a quella chirurgica, che abbia come obiettivo l'eliminazione completa del virus HPV; si impone anche la necessità di una efficace campagna di vaccinazione che elimini alla base il problema, solo allora si potrà parlare di guarigione, ed una volta guariti, si acquisisce immunità per molti anni forse anche per tutta la vita da quel ceppo/i che hanno provocato la malattia.

Presidi medici per eliminare i condilomi determinati dall'esposizione al virus HPV (Farmaci e modalità adottate nei vari protocolli attualmente in uso):

CONDILYNE: Il Condilyne non ha un azione antivirale. Si tratta di un farmaco che distrugge chimicamente le cellule infettate dal virus (cosiddetti Condilomi). In pratica si tratta di una causticazione chimica. Lo stesso può dirsi per altre sostanze come Acido Tricloroacetico e la Podofillina.

L'IMIQUIMOD (ALDARA): questo farmaco è disponibile in pomata. La somministrazione in pomata consente di trattare localmente le lesioni, prevenire meglio le recidive ed eliminare le lesioni più piccole eventualmente sfuggite alla chirurgia. L'Imiquimod è un rappresentante di una nuova classe di principi attivi, i cosiddetti «Immune Response Modifier » cioè i modulatori della risposta immunitaria.

Il nuovo approccio terapeutico col modulatore della risposta immunitaria Imiquimod, si basa sulla stimolazione della risposta immunitaria locale. Oltre all'induzione di interferone con i suoi provati effetti virostatici diretti, esso mira ad aumentare le difese immunitarie cellulari endogene per indurre un riconoscimento specifico degli antigeni associati all'HPV, rendendo così possibile l'eliminazione diretta del virus.

L'Imiquimod si sta dimostrando molto efficace nell'indurre la guarigione di lesioni da HPV, riuscendo in molti casi a negativizzare i prelievi per la ricerca e la tipizzazione del virus HPV.

Si possono avere col suo uso alcuni effetti collaterali quali:

• Infiammazione locale, ma è proprio l'infiammazione che provoca la produzione di metaboliti attivi

• In casi rari, sintomi di tipo influenzale, dovuti alla produzione locale indotta di interferone naturale .

Questi sintomi possono essere facilmente controllati, facendo passare più tempo tra un'applicazione e l'altra e diminuendo il dosaggio.

L'INTERFERONE per via sistemica (uso sottocutaneo)

La terapia con Interferone per via sistemica attualmente è riservata alle lesioni da virus HPV viscerali (es. app. Respiratorio, Vescica , retto ecc) nonché ai ceppi più a rischio 16 - 18, ovvero ai soggetti immunodepressi.

Questo farmaco, pur essendo una sostanza naturale, viene infatti prodotto dai leucociti, produce effetti collaterali simil-influenzali tipo febbre, stanchezza e dolori muscolo articolari. Pertanto fino ad oggi il suo utilizzo per via sistemica, contro l'HPV, benché molto efficace, è rimasto molto limitato.

L'ISOPRENOLO: Disponibile anche in ovuli vaginali, sebbene abbia solo una debole azione contro il virus HPV, in compenso, non ha effetti collaterali ed il suo costo non è elevato.

Terapia medica anti-virus HPV con farmaci omeopatici

TRANSFACTOR 11 si tratta di un farmaco omeopatico. Il Transfactor 11, viene presentato quale farmaco per l'approccio profilattico delle recidive. da associare alla terapia chirurgica,

Il Transfactor 11 sarebbe del tutto privo di effetti collaterali. Ne consegue che un potenziamento delle difese immunitarie con questo presidio terapeutico può rappresentare una possibile arma efficace nella prevenzione delle recidive dell'infezione da HPV. I dati che sono emersi da un recente studio sono stati molto soddisfacenti, in quanto si è potuta mettere in evidenza l'eradicazione quasi completa delle lesioni virali da HPV nei casi in cui è stato applicato questo protocollo terapeutico. Il trattamento elettochirurgico delle lesioni floride si è dimostrato efficace nell'eradicazione della lesione florida visibile e della recidiva (qualora presente), associando il TF 11. Nel 97% dei casi, non si sono più evidenziati segni indicativi della persistenza della malattia.

Terapia medica anti-virus HPV con farmaci e modalità diverse dai protocolli in uso

Uso dell'Imiquimod sulle lesioni mucose: benché nel foglio illustrativo del farmaco, sia raccomandato di non usarlo sulle mucose, già da tempo, si è constatato la sua notevole efficacia, verso lesioni displastiche e condilomatosiche, in varie regioni mucose, quali, vulva, vagina, collo utero, ano. In pratica la controindicazione nasce dall'osservazione che l'Imiquimod viene assorbito molto di più al livello mucoso quindi potrebbe dare intense reazioni infiammatorie, ma ciò viene efficacemente prevenuto utilizzando dosi notevolmente minori di farmaco per ogni applicazione. Il farmaco è poco maneggevole quindi può essere applicato solo sotto stretto controllo medico.

Uso dell'Interferone per via locale: il razionale si basa su osservazioni che l'uso dell'interferone intralesionale, tramite microiniezione (con piccoli aghi), porta rapidamente alla scomparsa completa delle lesioni. L'Interferone per via locale viene iniettato direttamente nella sede delle lesioni, (nella cervice o su qualsiasi altra regione interessata), vengono limitati notevolmente gli effetti sistemici del farmaco e si possono utilizzare piccole dosi con tempi di guarigione più rapidi.

Interferone in crema o gel: Una interessante novità, da poco introdotta, è la formulazione in crema o gel dell'interferone, la grande comodità stà nel fatto che la pomata o il gel può essere facilmente applicato anche dal paziente stesso, sulla parte interessata, evitando il disagio dell'iniezione. L'interferone in crema esisteva già molti anni fa (si chiamava Frone crema) ma fu ritirato dal commercio, in quanto per la sua realizzazione veniva utilizzato l'interferone derivato dai fibroblasti umani, che circa 20 anni fa fu vietato (assieme a molti altri derivati del siero umano) in quanto possibile veicolo di infezione HCV. Oggi invece disponendo di interferone sintetico è stata riproposta la formulazione in crema o gel.

La terapia con interferone iniettato direttamente nei condilomi o nel collo uterino, è riservata alle condilomatosi floride recidivanti, nei soggetti immunodepressi e nelle displasie di alto grado del collo uterino, nelle infezioni sostenute da ceppi ad altissimo rischio (16-18) infine come coadiuvante nella terapia del carcinoma cervicale. Il farmaco è assai poco maneggevole quindi deve essere applicato solo dal medico.

L'associazione dell'Interferone per via locale, tramite microiniezione, o crema che permette di raggiungere le cellule contaminate dall'HPV con la pomata Imiquimod permette di ottenere maggiori aspettative di guarigione.

IL 5 FLUORO URACILE: è invece un chemioterapico antimetabolita, si utilizza in forma di crema per uso locale impedisce la replicazione delle cellule alterate, siano esse condilomi o cellule displastiche ed ha una certa azione aspecifica contro il virus HPV, il farmaco è assai poco maneggevole quindi può essere applicato solo direttamente dal medico.

CIDOFOVIR PER USO SITEMICO: Si tratta di un nuovo farmaco molto attivo contro l'HPV che ha un'azione antivirale prolungata, dura parecchi giorni o settimane, permettendo in tal modo un dosaggio comodo (cioè una dose ogni settimana o ogni due settimane). Questa azione antivirale prolungata è probabilmente dovuta al periodo di attività intracellulare molto lungo dei metaboliti di Cidofovir, specialmente il complesso della Cidofovir-colina. Il Cidofovir si è dimostrato molto efficace nel trattamento delle infezioni della faringe, della laringe, genitali ed anali del virus HPV. Purtroppo il suo elevatissimo costo (circa 1000 euro la confezione) e la difficoltà nell'ottenere il farmaco (fascia H) ne ha limitato fino ad oggi, il suo utilizzo escludendolo dai protocolli standard.

Cidofovir per uso locale: La formulazione all'1% di crema a base di cidofovir è stata adoperata con successo nel trattamento di lesioni condilomatosiche, e lesioni displastiche per le localizzazioni orali, genitali, ed anali, correlate al virus HPV. Il farmaco è assai poco maneggevole e deve essere applicato direttamente dal medico.

VACCINI PER IL VIRUS HPV

Nonostante le conoscenze acquisite nel corso degli anni sulla storia naturale del cervico carcinoma e la possibilità di prevenzione della neoplasia, basata su programmi di screening (pap-test) che consentono di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in neoplasia, ogni anno in Italia si registrano circa 3500 nuovi casi e oltre 1500 decessi. Senza contare che dei 500.000 nuovi casi /anno nel mondo, l'80% si verifica nei paesi in via di sviluppo. Pertanto nel tentativo di ridurre l'incidenza dell'infezione virale e conseguentemente anche l'incidenza della neoplasia cervicale, negli ultimi anni è stata proposta una strategia di prevenzione primaria attraverso la realizzazione di un vaccino anti HPV.

Sono stati infatti messi a punto due prodotti: un vaccino bivalente per HPV 16 e 18 e un vaccino tetravalente per HPV 6, 11, 16 e 18. Entrambi i vaccini vengono somministrati in 3 dosi (a 0, 1 e 6 mesi e 0, 2, e 6 mesi rispettivamente).

Lo sviluppo clinico del vaccino ha coinvolto ben 33 paesi del mondo, tra cui l'Italia, con un campione totale di oltre 20.000 donne. I risultati dello studio condotto prima sugli animali e poi sull'uomo ha evidenziato la sicurezza, l'innocuità e la efficacia clinica del vaccino. Le donne vaccinate rispetto alle non trattate hanno mostrato una riduzione delle lesioni displastiche di oltre il 90%.

La disponibilità di questi vaccini costituisce certamente una grande opportunità di prevenzione. Restano tuttavia alcuni aspetti da precisare:

• l'eventuale necessità di richiami;

• l'identificazione di un gruppo a rischio, in termini di età e sesso dei soggetti cui offrire la vaccinazione;

• i costi;

• l'impatto sui programmi di screening.

Occorre in ogni caso tener presente che, poiché la vaccinazione non previene il 100% delle infezioni da HPV, sarà necessario proseguire con le attività di screening organizzato mediante pap-test. Inoltre considerando l'ampia diffusione dell'HPV nella popolazione non è così facile identificare una categoria a rischio da proporre come target della vaccinazione. Infatti la vaccinazione prima dell'inizio dei rapporti sessuali è particolarmente vantaggiosa perché induce un'efficace protezione prima di un eventuale contagio con l'HPV; del resto, la bassissima probabilità che una giovane donna sia già stata esposta a tutti e 4 i tipi di virus contenuti nel vaccino tetravalente, ne suggerisce l'uso anche nelle donne più giovani. Anche l'estensione della vaccinazione al partner maschile potrebbe portare benefici sia diretti (riduzione cancro scroto, pene, uretra), sia indiretti diminuendo la possibilità di trasmissione dell'infezione alle donne.

Il Gardasil è il primo dei due vaccini, per il virus HPV, messo in commercio in Italia.

Si ricorda che esistono vari tipi di vaccini per il virus HPV. Il Gardasil è il tipo Profilattico Tetravalente cioè che immunizza contro 4 ceppi di virus HPV. Il Gardasil è un vaccino oncologico, cioè un vaccino che previene dai tumori, il primo nella storia della medicina, ma anche un vaccino contro le malattie sessualmente trasmesse. E' un vaccino Tetravalente, nel senso che agisce immunizzando su 4 ceppi : 6, 11, 16 e 18. I ceppi 6 ed 11, come sappiamo, sono i maggiori responsabili dei condilomi, pertanto questo tipo di vaccino sarà efficace anche per combattere il diffondersi delle condilomatosi genitali da virus HPV, che rappresentano oggi una delle maggiori malattie sessualmente trasmesse.

E' stata dimostrata una azione di efficacia significativa del Gardasil nelle seguenti situazioni:

• Soggetti affetti da infezione da HPV cosiddetti asintomatici cioè Infezione senza Malattia (Efficacia 100%)

• Persistenza di Infezione senza Malattia (Efficacia 100%)

• Infezione con Malattia (Efficacia 95,2%)

• Persistenza di Infezione con Malattia (Efficacia 93,1%)

Ciò significa che il Gardasil oltre ad avere un'azione profilattica nei confronti del virus HPV, può avere anche un azione terapeutica.

L'altro vaccino si chiama Cervarix ad utilizzo esclusivamente oncologico, bivalente, mira solo a prevenire il cancro, infatti agisce selettivamente solo sui ceppi 16 e 18 ritenuti quelli maggiormente a rischio di neoplasie.

Si hanno quindi a disposizione diversi farmaci attivi contro il virus HPV, ufficiali ed alternativi, eppure molti non sono al corrente dell'esistenza di tali farmaci oppure ne negano l'utilità rimanendo convinti della non curabilità delle infezioni da HPV.

Da quanto detto finora risulta sempre più evidente:

• L'importanza della terapia antivirale per il Virus HPV;

• L'importanza di poter individuare e trattare i soggetti affetti da HPV;

• L'importanza di vaccinare i soggetti giovani e i soggetti a rischio di infezioni da HPV;

• Il ruolo molto importante della Tipizzazione che, integrandosi al pap test, ci permette di sapere se è presente il virus HPV ed a quale ceppo appartiene e pertanto ci orienta sulla migliore scelta terapeutica.